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范可尼貧血相關基因研究進展及1例特殊檢測案例
范可尼貧血相關基因研究:
范可尼貧血(Fanconi anemia)是一種罕見的遺傳性血液系統疾病,屬于先天性骨髓衰竭( BMF)。臨床特點多為生理畸形,骨髓衰竭,惡性腫瘤易感性。大約有75%的患者都有生理畸形的癥狀,表現多為皮膚色素沉著或片狀棕色斑,體格、智力發育落后。伴全血細胞減少的進行性骨髓衰竭是患病第一階段的典型性癥狀,常以血小板減少或白血球減少開始。一些實體瘤,尤其是頭部、頸部、皮膚、胃腸道和泌尿生殖系統,在范可尼貧血患者中更為常見。
截至目前,FA已經有三種孟德爾遺傳模式被報道涉及二十個基因: 因BRCA2, BRIP1, FANCA,FANCC, FANCD2, FANCE,FANCF, FANCG, FANCI,ERCC4, FANCL, FANCM, MAD2L2, PALB2, RAD51C, SLX4,UBE2T,XRCC2突變導致的常染色體隱性遺傳; RAD51突變導致的常染色體顯性遺傳; FANCB突變導致的x-連鎖遺傳。
由于該病具有遺傳異質性,利用互補分析,目前已經發現了20個FA互補群,并將其分成兩大類,分別為常見和不常見的遺傳因素,其中FANCA基因所在的FA-A互補群為最常見的遺傳因素,占到了60-70%的比重。詳細的各亞型致病占比見下表格。
目前研究表明FA途徑與DNA損傷修復有著密切關系,即FA/BRCA途徑。正常人在某些因素如DNA交聯劑MMC或DEB,紫外線等誘導下DNA受損,啟動通過FA/BRCA途徑對損傷的DNA進行修復。
 
FANCM(藍色)在MHF1/2(深灰色)和FAAP24(淺灰色)的幫助下募集到大量的E3泛素連接酶的多亞基,在DNA損傷部位形成FA核心復合體(藍色)。FA核心復合體然后單泛素化了FANCD2和FANCI, 再通過FANCJ(黃色)和BRCA1(黃色)將單泛素化的FANCD2-FANCI(綠色)募集到DNA受損部位。這些FA蛋白與下游FA蛋白(RAD51,FANCN,FANCD1/BRCA2)(黃色)共定位并促進DNA鏈間的交聯修復。

1例特殊檢測案例分享

關鍵詞:MLPA結果與NGS檢測結果不一致
7歲男性患者C因血三系減少入院,送檢基因檢測以提供診斷依據。

NGS檢測結果:
點突變分析
 
患者C,FANCA基因發生了一個雜合突變,為exon 41上c.4124_4125del,導致氨基酸發生移碼突變,且這一突變在HGMD數據庫中已經有報道。

Cap-CNV分析:
根據患者在該區域的reads數與正常樣本在該區域的reads數的比值來分析缺失重復,該結果準確性與平臺穩定性密切相關。

 

 
患者C,FANCA基因23-30號外顯子存在雜合性缺失。

MLPA檢測結果:


MLPA實驗結果為該患者在23-30,41號外顯子存在雜合性缺失突變。

疑問:
MLPA檢測結果顯示41號外顯子存在雜合性缺失。NGS檢測結果該患者41號外顯子上存在c.4124_4125del雜合變異,且Cap-CNV檢測結果顯示41號外顯子并無雜合性缺失。如果41號外顯子雜合性缺失則41號外顯子上就不可能存在“het”(雜合)突變。

可能性原因:
① 41號外顯子雜合缺失區域不包括c.4124_4125del突變位置。
② c.4124_4125del突變位置剛好落在和MLPA設計的探針上,導致探針結合不上,導致MLPA檢測結果為41號外顯子缺失。
……
對MLPA及NGS檢測數據進行進一步核實:

 

 

FANCA基因41號外顯子上的c.4124_4125del突變剛好落在了MLPA 41號外顯子探針上,從而導致MLPA檢測結果有誤,實際情況為患者的FANCA基因41號外顯子上存在c.4124_4125del雜合突變。

檢測結果解讀:
因此根據NGS及MLPA的檢測結果判斷,該患者疑似在FANCA基因上存在c.4124_4125del和23-30號外顯子雜合缺失組成的復合雜合突變。但由于未送檢該患者父母樣本,無法完全判斷c.4124_4125del和23-30號外顯子雜合缺失分別來源父親和母親,還需進一步送檢父母樣本,以確定致病原因。

案例討論及遺傳咨詢
基因檢測無論是對范可尼貧血的確診以及后續的干預治療方案制定都能提供參考依據。
類似于FANCC、FANCG為發生BMF的獨立危險因素;FANCD2患者的軀體畸形通常更加嚴重這些通過觀察大量患者得出的結論外,還有研究表明,某些臨床表現型是僅見于某些特定基因類型的,例如,最輕臨床表現型的FA基本不見于FANCB、FANCE、FANCF基因型患者;回復體嵌合現象也僅見于FANCA、FANCC等部分FA基因型;FANCD1和FANCN基因型患者惡性腫瘤發生風險極高、發生時間更早,基因型與臨床表現型關系明確。
歐洲和美國為揭示FA基因型與臨床表現型之間的關系,雖然由于入組標準不同,導致結論的不一致,卻從另外方面成為了FA基因突變類型相對于基因型而言對臨床表現型影響更大的證明。因為北美國際FA登記處選取的患者多食帶有嚴重內含子4(c. 456+4A>T)和外顯子14(c.1642C>T)突變的FANCC患者,而歐洲的研究中則以臨床表現不嚴重的c.67delG突變患者為主。換句話來說就是除了FANCD1和FANCN基因型患者外,相對于FA基因型而言,患者的突變類型(如移碼突變和錯義突變)對臨床表現型的影響更大。
FA相關的遺傳咨詢信息見下表:

 

參考文獻:

1. 范可尼貧血發病機制的研究進展 余士俊,趙維蒞

2. 范可尼貧血臨床特征的新認識 尹延珂,張鳳奎

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1401/

4. Mutat Res. 2013 Mar-Apr;743-744:78-88. doi:10.1016/j.mrfmmm.2013.01.001. Epub 2013 Jan 17.

5. Palovcak et al. Cell Biosci (2017) 7:8. DOI 10.1186/s13578-016-0134-2

6. Solomon et al. Italian Journal of Pediatrics (2015) 41:38.DOI 10.1186/s13052-015-0142-6

 

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