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先天性腎上腺皮質增生
概況

先天性腎上腺皮質增生是一組常染色體隱性病癥,因腎上腺類固醇合成通路中相關酶的缺乏導致皮質醇生物合成受損而引發的疾病。根據受損類固醇的類型和嚴重性不同,患者會通過激素替代療法來針對在糖皮質激素、鹽皮質激素和性類類固醇的合成中出現的障礙。
下圖為Diala El-Maouche[2]等人在其關于先天性腎上腺皮質增生的一篇綜述中所繪制的一條關于先天性腎上腺素大事件的時間軸,將其發現、治療以及基因檢測等大事件均作了言簡意賅的描述,一目了然,非常值得參考!

 

腎上腺皮質由球狀帶、束狀帶、網狀帶組成。球狀帶位于最外層,約占皮質的5-10%,是鹽皮質激素-醛固酮的唯一來源;束狀帶位于中間層,是最大的皮質帶,約占75%,是皮質醇和少量鹽皮質激素(脫氧皮質酮、脫氧皮質醇、皮質酮)的合成場所;網狀帶位于最內層,主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素。
正常腎上腺以膽固醇為原料合成糖皮質激素、鹽皮質激素、性激素(雄、雌激素和孕激素)三類主要激素,都是膽固醇的衍生物。其過程極為復雜,每一步驟都必須經過一系列酶催化,有些酶是合成這三類激素或其中兩類激素的過程中所共同需要的。類固醇激素合成所需的酶,均位于線粒體,其中除3 β-羥類固醇脫氫酶(3 β-HSD)外,均為細胞色素P450(cytochrome P450)家族成員。腎上腺合成皮質醇是在垂體分泌的ACTH控制下進行的。

 

臨床特點

典型的CAH發病率約為1/10000-1/15000,臨床主要特點為腎上腺皮質功能不全、水鹽代謝失調、性腺發育異常。男孩為同性性早熟,出生時無癥狀,6月齡后逐漸體格生長加速和性早熟,4-5歲明顯,陰莖增大、睪丸不增大,骨齡提前,智力正常。女孩為出生時即出現不同程度的男性化體征,例如陰蒂肥大、不同程度陰唇融合類似尿道下裂,子宮卵巢發育正常,骨齡提前。
失鹽型的CAH(21-OHD完全缺乏)會因醛固酮嚴重缺乏導致失鹽的癥狀出現。生后1-4周出現失鹽癥狀,又由于伴有皮質醇合成障礙,出現不同程度的腎上腺皮質功能不足表現,嘔吐、腹瀉、脫水,嚴重代酸、難以糾正的低血鈉、高血鉀,不及時診治容易導致血容量下降,血壓下降,休克,循環功能衰竭。而一些非典型型CAH,多屬于21-OHD輕度缺乏。癥狀輕微,以性早熟多見。


遺傳學背景

目前已有7個與先天性腎上腺皮質增生相關的基因被報道[2],這些基因編碼的酶均在皮質醇的生物合成途徑中參與作用,分別是:21-羥化酶(21OH),11 β-羥化酶(11 βOH),17α-羥化酶(17αOH),3 β羥化類固醇脫氫酶2型(3 β HSD2),類固醇激素合成急性調節蛋白(StAR),P450膽固醇側鏈裂解酶(SCC)以及P450氧化還原酶(POR)。

 
 
傳統的腎上腺激素合成在上圖的非框標內,而其雄性激素合成的替代途徑可見黃色框中。腎上腺類固醇是通過腎上腺區特異酶(adrenal zone-specific enzyme)的一系列步驟的表達作用合成的。對于不同類型的先天性腎上腺皮質增生,在這一系列步驟中對斷在不同的點,導致整個合成路徑被打斷。除了經典的那一套完善的類固醇合成途徑,另有其他途徑激活雄激素生物合成存在(稱為后門通道),而這一途徑可能在先天性腎上腺皮質增生的病理生理學中起作用。先天性腎上腺皮質增生的臨床表現與損傷類型和嚴重程度密切相關。
 

 
據研究報道顯示,95%以上的先天性腎上腺皮質增生是由21OH不足導致的,其臨床特點表現為皮質醇和醛固酮生產受損和雄激素過多。所以本文的筆墨大多著重在21OH不足導致的先天性腎上腺素增生。編碼21OH的基因CYP21A2位于6號染色體上人體白細胞抗原III區域。CYP21A2和其同源假基因CYP21A1P在染色體上距離30kb的距離。由于復制出的基因的序列的高度一致性,會導致在減數分裂重組非常常見。CYP21A2致病案例中大約有95%的突變是由于CYP21A1P突變體或減數分裂重組時發生缺失導致的。而上圖中黑叉顯示的部位便是編碼21OH的基因CYP21A2突變導致該通路受損,無法順利進行下去。有缺陷的21OH羥基化導致糖皮質激素和鹽皮質激素合成減少和前體升高,尤其是17-羥孕酮(17OHP),這一指標常用于先天性腎上腺皮質增生診斷。由于腎上腺激素合成途徑上沒有阻礙,受促腎上腺皮質激素刺激的雄激素將會不斷合成。

實例解讀

本公司針對先天性腎上腺皮質增生采用了long-PCR+NGS+MLPA的方式進行檢測即先進行long-PCR對CYP21A2和其假基因CYP21A1P進行區分,排除假基因干擾,隨后通過NGS和MLPA進行變異篩查。該MLPA試劑盒除了可以檢測CYP21A2基因的缺失重復外,另外還可以檢測6個常見的點突變及1個影響基因表達的SNP位點(覆蓋了65-90%的21-OHD的患者和62-86%的CAH患者),而NGS檢測涵蓋了除MLPA外的其他異常包括其他相關基因,如CYP11B1/HSD3B2/CYP17A1/STAR等與CAH鑒別診斷相關基因,結合多個平臺以保證結果的準確性。
半歲男孩因卵圓孔未閉,生后反復腹瀉,體重不增、皮膚色素沉著入院檢查,醫院輔助檢查提示代謝性酸中毒、低鈉高鉀,懷疑為腎上腺皮質增生入檢本公司的腎上腺皮質增生癥整體解決方案。
檢測結果如下:
 
NGS結果顯示該患者在CYP1A2基因發現了一個c.955C>T導致p.Q319X的惡性突變,并且已經有文獻報道。
家系驗證如下:
結果顯示在該突變位點,患者為純合突變,患者的父親為雜合突變,而患者的母親沒有突變。

 

常染色隱性遺傳的基因,經家系驗證后,僅在父方發現了一個相同的突變,母親沒有,那么是否存在以下可能?
    1.患者在另一條染色體上有一個相同突變的de novo變異?
    2.患者另一條染色體上存在片段的缺失?如存在該缺失,是來自母親還是自發的?
隨后,我們進行了MLPA的驗證。
MLPA結果驗證后發現CYP21A2基因1-7雜合缺失。

 

家系驗證結果如下:
患者之父:

MLPA結果顯示該患者之父并無變異;
患者之母:
MLPA結果顯示該患者之母也存在CYP21A2基因1-7雜合缺失。

 

綜上,該患者分別遺傳到了父親CYP21A2基因的點突變以及母親的CYP21A2基因1-7的缺失變異,構成了復合雜合變異,理論上致病。

案例小結與遺傳咨詢

雖然所有典型的先天性腎上腺皮質增生的亞型都屬于孤兒病,但由21OH缺乏導致的非典型腎上腺增生已經被預估為最常見的常染色體隱性遺傳疾病之一了。先天性腎上腺皮質增生由于其直接或間接地影響類固醇合成通路并且每一種情況都十分罕見,該病仍然是內分泌疾病中最具挑戰之一的疾病。基于分子生物學和代謝組學的發展,以及一些治療方案的不斷優化,我們對這些復雜疾病的認知也將不斷提升,改善患者的生活質量。
為保證優生優育,我們結合GeneReviews有關遺傳咨詢建議如下:

    · 對于一個患有先天性腎上腺皮質增生的先證者父母而言,大多數的父母均為攜帶一個致病位點的攜帶者;
    · 攜帶者是沒有臨床癥狀的,跟兩條染色體均為正常的健康人相比可能會有輕微的17-羥孕酮(17OHP)指標升高;
    
· 如果先證者父母均為攜帶者,那他們的后代仍有25%的可能患病;50%的可能性為攜帶者,即只攜帶一個致病突變;25%的可能性兩條染色體均正常;
    · 先證者若與正常人(兩條染色體均無CYP21A2致病突變)婚配,其后代均為攜帶者,即無臨床癥狀;若與攜帶者婚配,則后代有50%的可能性患病,50%的可能性為攜帶者;
    · 如果父母雙方只有一方是CYP21A2致病突變攜帶者,其子代會有1%的可能性發生de novo變異,最終形成復合雜合或純和突變導致患病。


參考文獻:
    1. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
    2. Diala El-Maouche, Wiebke Arlt, Deborah P Merke., Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2017 May 30. pii: S0140-6736(17)31431-9.

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