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肥厚性心肌病
一、概況

        肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)可能是目前最常見的心肌病,臨床表現多樣,而且是年輕人猝死的最常見病因。該病診斷要點是在無左室肥厚相關重要依據(即系統性高血壓、主動脈瓣狹窄及運動員心臟表現)條件下的左心室壁增厚而不伴有腔室的擴大[1]。HCM具有家族性心臟病異常傾向,中國HCM患病率為80/10萬,粗略估算中國成人HCM患者超過100萬;18歲以下青少年和兒童HCM發病率為0.47/10萬,HCM是嚴重危害人們生命安全的主要病因之一。

圖1 肥厚性心肌病結構示意圖

 
 
 
二、臨床特點

        多數HCM患兒無癥狀或癥狀輕微,主要癥狀為呼吸困難、心絞痛、眩暈或暈厥等。30%~60%的患者存在家族史。HCM心源性猝死是兒童和青少年,尤其是年輕運動員猝死的主要原因之一,也往往是首發癥狀[2]

        1.呼吸困難  90%以上有癥狀的HCM患者出現勞力性呼吸困難,陣發性呼吸困難和夜間發作性呼吸困難較少見。

        2.胸痛  1/3的HCM患者勞力性胸痛,但冠狀動脈造影正常。胸痛可持續較長時間或間發,或進食過程中引起。

        3.心律失常  HCM患者易發生多種形態室上性心律失常、室性心動過速、心室顫動等。在兒童,約10%的患兒出現室上性心動過速和心房顫動。心房顫動時易引起腦卒中。

        4.暈厥  15%~25%的HCM患者至少發生過一次暈厥。約20%患者主訴黑朦或短瞬間頭暈。左心室舒張末容量降低、左心腔小、不可逆性梗阻和肥厚、非持續性室性心動過速等因素與暈厥發生相關。

        5.猝死  HCM是青少年和運動員猝死的主要原因,占50%。惡性心律失常、室壁過厚、流出道壓差超過50 mmHg是猝死的主要危險因素。


 
三、病因和遺傳方式

        隨著分子遺傳學的迅速發展,HCM的診斷自單純的形態學轉向病因學診斷成為可能。絕大部分HCM呈常染色體顯性遺傳,約60%的成年HCM患者可檢測到明確的致病基因變異[3] ,分子遺傳學研究證明其中40%~60%為編碼肌小節結構蛋白的基因變異(圖2),27個致病基因與HCM相關(表1),這些基因編碼粗肌絲、細肌絲、Z盤結構蛋白或鈣調控相關蛋白[3]
 

圖2 肥厚性心肌病病因示意圖


表1 肥厚性心肌病肌小節相關致病基因

        臨床診斷的HCM中,5%~10%是由其他遺傳性或非遺傳性疾病引起(圖2),包括先天性代謝性疾病(如糖原貯積病、肉堿代謝疾病、溶酶體貯積病),神經肌肉疾病(如Friedreich 共濟失調),線粒體疾病,畸形綜合征,系統性淀粉樣變等(表2)[3] ,這類疾病臨床罕見或少見。

        另外還有25%~30%為不明原因的心肌肥厚。值得注意的是,近年來研究發現約 7%的 HCM 患者存在多基因或復合變異,發病可能較單基因變異者更早,臨床表現更重,預后更差。

 
表2 肥厚性心肌病相關綜合征致病基因



四、診斷

(一)、診斷方法

(1)病癥檢查(詳見第二部分內容:臨床特點),了解心臟病史與家族史。

(2)體格檢查 HCM體格檢查所見與患者疾病狀態有關,典型體征為:第二心音正常,胸骨左緣中下方或心尖部可聞及3/6級收縮期噴射性雜音及二尖瓣反流的柔和全收縮期雜音。

(3)輔助檢查

        1、心電圖:HCM患者心電圖變化出現較早,可先于臨床癥狀,所有患者都應進行心電圖檢查。超過90%的HCM患者有心電圖改變,多表現為復極異常。

        2、超聲心動圖 :所有HCM患者均應進行全面的經胸超聲心動圖檢查,包括二維超聲、彩色多普勒、頻譜多普勒、組織多普勒等。

        3、動態心電圖監測:所有HCM患者均應行24~48h動態心電圖監測,以評估室性心律失常和猝死的風險,有助于判斷心悸或暈厥的原因。

        4、運動負荷檢查:對靜息時無左心室流出道梗阻而有癥狀的患者,可做運動負荷檢查,以排除隱匿性梗阻。

        5、心臟磁共振成像:心臟磁共振成像較超聲心動圖提供的信息更多。

        6、X線胸片:HCM患者X線胸片可見左心室增大,亦可在正常范圍,可見肺部瘀血,但嚴重肺水腫少見。

        7、冠狀動脈計算機斷層成像或冠狀動脈造影:適用于有明顯心絞痛癥狀,冠狀動脈的情況將影響下一步治療策略的患者或擬行心臟手術的患者;對于有心臟停搏的成年幸存者,或合并持續性室性心律失常的患者也建議行冠狀動脈評估
[4]

        8、心內導管檢查:疑診HCM,存在以下一種或多種情況,可行心內導管檢查:①需要與限制型心肌病或縮窄性心包炎鑒別;②懷疑左心室流出道梗阻,但臨床表現和影像學檢查之間存在差異;③需行心內膜活檢鑒別不同病因的心肌病;④擬心臟移植的患者術前評估。

(4)基因診斷

        基因變異是絕大部分HCM患者的最根本原因。HCM致病基因的外顯率(即攜帶致病基因患者最終發生HCM的比率)為40%~100%,發病年齡異質性也較大。 基因診斷是確診和鑒別診斷的主要手段之一。

(二)、診斷流程

        首先,通過對患者家族史咨詢、體格檢查、心電圖、超聲心動圖和一些實驗室檢測對患者的臨床狀況進行初步評估,評估其是否為一個可疑的HCM患者;若考慮患者為典型的HCM,需進一步進行一些特異性檢查以及實驗室診斷,找其致病原因,是遺傳所致還是獲得性疾病,若沒有找到明確的致病原因,需進行基因檢測;若患者通過初步評估之后,懷疑為非特異性HCM,比如綜合征性HCM,需進行基因篩查,先確定是否為編碼心肌肌小節收縮蛋白的基因發生變異,若沒有找到相關基因的變異,再篩查其它可能引起HCM的基因或考慮非遺傳因素所致,以便找到真正的致病原因[5]

 

圖3 肥厚性心肌病診斷流程示意圖


 
五、如何進行基因診斷

(一)先證者的遺傳咨詢:家族中第一個確診為HCM的患者稱為“先證者”。無論是否進一步臨床診療或基因篩查,推薦所有HCM患者進行遺傳咨詢 ,使其充分了解并學會如何應對HCM。通過遺傳咨詢,也能更好地收集其他家庭成員的相關信息,進而完善家系圖譜,并為下一步的病因學檢測提供證據和線索。

(二)先證者基因篩查:推薦所有臨床診斷為HCM的患者進行基因篩查。目前推薦的檢測方法是定制的多基因深度靶向測序。經濟上能承受者,可行全外顯子或全基因組篩查,避免漏診[3]

        基因篩查應優先考慮編碼肌小節致病基因。對于有特殊臨床表現及綜合征線索的患者,應同時考慮篩查相關綜合征的致病基因。對于合并特殊并發癥(如心律失常)的患者,還應考慮可能獨立于HCM單獨導致并發癥的遺傳學病因(如心臟離子通道病)。

        肌小節相關基因篩查陰性結果并不能排除HCM。對診斷明確的已故HCM患者的組織或脫氧核糖核酸(DNA)樣本進行致病基因檢測,對其家屬的患病風險評估具有重要價值。

(三)先證者親屬的基因篩查:應確定HCM患者直系親屬是否臨床受累或者遺傳受累。

        檢測到明確致病變異的家庭:如果先證者篩查出明確的致病變異,其直系親屬無論是否具有臨床表現,均推薦Sanger法一代測序檢測此致病變異。同時對所有直系親屬(尤其是攜帶該變異的親屬)進行仔細的臨床檢查。未攜帶致病變異的親屬一般無需臨床隨訪;遺傳受累而臨床尚未受累的家系成員,則需仔細進行臨床評估,并長期隨訪。由于約7%的患者存在復合或多基因變異,因此如相關親屬的HCM臨床表現與先證者有明顯差異,則建議行多基因深度靶向測序。
   
        未檢測到明確致病變異的家庭:如果先證者尚未進行基因檢測,或檢測結果為陰性,或檢測到尚未報道過的臨床意義不確定的變異,其一級親屬應行詳細的臨床檢查。由于存在外顯延遲或年齡依賴的遺傳外顯性,親屬需定期臨床復查。對于輕度心肌肥厚達不到診斷標準的年輕親屬,起初可以每隔6~12個月進行1次臨床檢查,如數次檢查病情無進展,可延長復查時間。親屬主訴有相關癥狀時應重新進行臨床評估[3]


六、實例解讀

(一)、案例

        針對HCM患者,推薦選擇邁基諾“C011:遺傳性心肌病/心律失常panel-V2”進行檢測。該panel包含了337個基因,419種相關疾病,附贈用藥基因檢測和指導(包含了73個基因,81種心血管常用藥)。

        患者,男,31歲,平素身體健康無心慌、氣短及下肢浮腫癥狀。在學校賽跑400米后出現頭暈、眼黑、惡心、嘔吐,休息后上述癥狀迅速消失。去醫院檢查,醫生聽診心臟有雜音,心動圖檢查發現左室心肌肥厚。其父親有相似癥狀,醫生懷疑為家族性肥厚性心肌病。選擇邁基諾“C011:遺傳性心肌病/心律失常panel-V2”進行檢測。

檢測結果如下:

 

        NGS結果顯示該患者在PLN基因發現了c.25C>T導致p.R9C的變異,該基因相關疾病為“家族性肥厚性心肌病18型”和“擴張型心肌病1P型”,遺傳方式均為AD遺傳,并且已有相關文獻報道。

家系驗證如下:
由于未收到父母樣本,僅檢測到患者為雜合變異。

 

(二)、小結與遺傳咨詢

        肥厚性心肌病在早期沒有任何癥狀和不適,但是到了晚期可能會出現惡性的心律失常、心衰甚至猝死,它是導致年輕人猝死的首要原因,因此需要盡早發現,定期彩超。

        結合患者臨床表現和輔助檢查,懷疑患者所患疾病即為“家族性肥厚性心肌病18型”,患者父親有相似癥狀,因此懷疑該變異位點來源于患者父親的可能性極高,建議患者盡快提供其父母樣本進行位點驗證。若父親或母親檢測到相同的變異位點,需對其進行仔細的臨床檢查(尤其是攜帶該變異的親屬)。未攜帶致病變異的親屬一般無需臨床隨訪;遺傳受累的親屬無論臨床是否受累,由于存在外顯延遲或年齡依賴的遺傳外顯性,均需仔細進行臨床評估,并長期隨訪。若患者已生育,應盡快提供其孩子樣本進行變異位點驗證;若患者未生育,建議伴侶進行篩查,若伴侶無變異,其自然妊娠孩子有50%的可能性患病,50%可能性正常;建議患者計劃生育時,到有資質的生殖健康中心進行咨詢,可行第三代試管嬰兒(PGD)。



參考文獻

[1]Ketty Schwartz,Lucie Carrier,Pascale Guicheney,Michel Komajda. Molecular Basis of Familial Cardiomyopathies[J]. Circulation,1995,91(2).

[2]賀林,馬端,段濤.臨床遺傳學[M].上海:上海科學技術出版社,2013:370-372.

[3]中國成人肥厚性心肌病診斷與治療指南.中華心血管病雜志,2017,45(12):1015-1032.

[4]Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2011,124 (24):2761-2796.

[5]Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) [J]. Eur Hear J, 2014,35(39):2733-2779.

 

 

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